En 2021, un virus parasite connu sous le nom de “Gastrea” infecte les humains et les transforme en monstres. Ce qui reste de l’humanité vit maintenant dans les murs du Monolith, des murs faits de Varanium, le seul matériau qui peut blesser Gastrea.
Pour contrer la menace que représentent les Gastrea, les “enfants maudits” – des filles dont le corps contient des traces du virus qui leur confèrent des capacités surhumaines – officiellement appelées Initiateurs par la Sécurité civile de Tendo, reçoivent des partenaires appelés Promoteurs, des personnes qui travaillent pour guider et protéger les jeunes Initiateurs. Ces équipes de deux sont envoyées en mission pour combattre les monstres créés par le virus Gastrea et les tenir à distance.
Balle noiretourne autour de l’équipe d’Enju Aihara, un initiateur, et de Satomi Rentaro, un promoteur, alors qu’ils partent en mission pour combattre la menace croissante de Gastrea dans leur ville natale de Tokyo.