Timide, réservée et de petite taille, Sena Kobayakawa, étudiante au lycée Deimon, est la cible idéale pour les intimidateurs. Cependant, après avoir fait des courses tout au long de sa vie, Sena est devenu agile et a développé une habileté pour éviter les foules. Après que le rusé Youichi Hiruma – capitaine de l’équipe de football Deimon Devil Bats – ait été témoin des mouvements rapides des jambes de Sena, il contraint le garçon timide à rejoindre son équipe.
Comme Hiruma veut cacher l’identité de Sena aux autres clubs, Sena est obligé de se cacher sous le casque à visière de “Eyeshield 21”, un mystérieux porteur de ballon portant le maillot numéro 21. Le légendaire Eyeshield 21 peut soi-disant courir à la vitesse de la lumière et a réalisé des exploits remarquables aux États-Unis pendant son séjour au Notre Dame College.
Habitué à éviter ses problèmes dans le passé, la spécialité de Sena pourrait bien l’aider à devenir la nouvelle arme secrète des Deimon Devil Bats. Au fur et à mesure qu’il interagit avec ses coéquipiers, Sena gagne progressivement en confiance en lui et forge des liens précieux en cours de route.